自易普利姆瑪問世以來，抗黑色素瘤藥物研發(fā)熱度持續(xù)升溫，迄今已有7個(gè)抗黑色素瘤藥物相繼問世。
抗黑色素瘤用藥市場(chǎng)將成為所有主要腫瘤類別中增長(zhǎng)最快的市場(chǎng)之一。GlobalData曾預(yù)測(cè)，未來10年（2013-2023），全球黑色素瘤用藥市場(chǎng)將以15.5%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，到2023年市值將達(dá)56.4億美元。
未滿足的臨床需求
黑色素瘤（Melanoma，MM）又稱惡性黑色素瘤，是一種高度惡化的皮膚腫瘤，易轉(zhuǎn)移，50%～80%的晚期黑色素瘤患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，8%～46%的黑色素瘤患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。黑色素瘤死亡率占皮膚惡性腫瘤第一位，Ⅳ期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病死率高、預(yù)后差，其5年存活率大約為15%。
近年來，黑色素瘤發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，年增長(zhǎng)率達(dá)3%～5%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全球黑色素瘤新發(fā)病例232,130例，死亡55,849例，發(fā)病率為3.0/10萬。其中，澳大利亞和新西蘭是全球黑色素瘤發(fā)病率最高的國家。2012年，澳大利亞黑色素瘤的病死率為7.3~9.8/10萬。美國每年約有9000人死于黑色素瘤。
黑色素瘤在我國的發(fā)病率較低。來自GLOBOCAN的數(shù)據(jù)顯示，2012年中國黑色素瘤發(fā)病率和死亡率分別為0.1/10萬和0.3/10萬。我國每年新發(fā)黑色素瘤病例約2萬例。不過，基于我國人口基數(shù)大，臨床上黑色素瘤的病例并不鮮見。
早期黑色素瘤可通過手術(shù)切除治療。然而，一旦黑色素瘤發(fā)展至晚期，藥物治療就是黑色素瘤的主要治療手段。但是，對(duì)于晚期黑色素瘤，多年來藥物研發(fā)可謂停滯不前。
藥研從停滯到升溫
1975年獲美國FDA批準(zhǔn)的烷化劑達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine，DTIC）是首個(gè)用于臨床治療黑色素瘤的藥物。達(dá)卡巴嗪作用于細(xì)胞周期的G2期，抑制嘌呤、RNA和蛋白質(zhì)的合成從而達(dá)到抗腫瘤作用。然而，達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡幹委煹姆磻?yīng)率僅10%～20%，且患者6年存活率≤2%。雖然人們一直致力于將達(dá)卡巴嗪與其他藥物聯(lián)合使用以期改善達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡幍挠行?，但多?xiàng)研究結(jié)果顯示聯(lián)合用藥與單藥比較并無明顯優(yōu)勢(shì)。
近年來，黑色素瘤生物學(xué)和細(xì)胞傳導(dǎo)信號(hào)的研究逐漸深入。個(gè)體化靶向治療和免疫靶向治療是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，并誕生了一系列治療晚期黑色素瘤的藥物。
2011年獲美國FDA批準(zhǔn)上市的易普利姆瑪開創(chuàng)了黑色素瘤治療的新時(shí)代，黑色素瘤免疫療法的一大進(jìn)步，2011年至今共有7個(gè)抗黑色素瘤藥物獲美國FDA批準(zhǔn)上市。其中，有3個(gè)生物類藥物、4個(gè)小分子類藥物。靶向藥物維莫非尼和考比替尼歸羅氏所有，免疫治療藥物易普利姆瑪和Nivolumab歸百時(shí)美施貴寶（BMS）所有，靶向藥物達(dá)拉非尼和曲美替尼歸諾華所有（原屬葛蘭素史克，GSK），而另一個(gè)免疫治療藥物Pembrolizumab則歸默沙東所有。
（易普利姆瑪、維莫非尼、達(dá)拉非尼、曲美替尼、Nivolumab、Pembrolizumab、考比替尼）
免疫療法抗體藥物易普利姆瑪、Nivolumab和Pembrolizumab是針對(duì)惡性黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等多個(gè)環(huán)節(jié)而開發(fā)出來的，其目的是激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫力。與傳統(tǒng)療法相比，抗體藥物療效更為明顯，不良反應(yīng)更低。
然而，黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移由多個(gè)不同環(huán)節(jié)組成，單一靶點(diǎn)的藥物治療有限，多個(gè)靶點(diǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用更能有效提高療效，特別是BRAF抑制劑達(dá)拉非尼與MEK抑制劑曲美替尼的聯(lián)合應(yīng)用已成為當(dāng)今治療黑色素瘤的新方案。此外，最近的臨床試驗(yàn)證實(shí)，易普利姆瑪和Nivolumab的聯(lián)合使用可縮小腫瘤體積，并已成為熱點(diǎn)。相信隨著不同靶點(diǎn)抗黑色素瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用，黑色素瘤用藥市場(chǎng)亦將發(fā)生格局的新變化。
品種點(diǎn)評(píng)
1
易普利姆瑪
（Ipilimumab，BMS-734016）
由BMS開發(fā)的易普利姆瑪是首個(gè)用于延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性黑色素瘤患者存活期的藥物。易普利姆瑪是一種針對(duì)細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4（CTLA-4）的全人源化單克隆抗體，其特異性阻斷CTLA-4抑制信號(hào)通路，使得T淋巴細(xì)胞活化、增殖，滲入腫瘤組織內(nèi)使癌細(xì)胞死亡；間接通過增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答發(fā)揮作用。
臨床研究表明，易普利姆瑪單藥治療晚期黑色素瘤的有效率為10.9%，對(duì)于晚期黑色素瘤已是重大突破。總體而言，12%的黑色素瘤患者得到了長(zhǎng)期控制。不過，該藥可能引起嚴(yán)重、致命的免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是小腸結(jié)腸炎、肝炎、皮炎和神經(jīng)內(nèi)分泌疾病腹瀉和結(jié)腸炎。
早在2011年3月，BMS就已向我國提出易普利姆瑪?shù)挠嘘P(guān)進(jìn)口注冊(cè)，且于2013年8月獲得臨床批文（試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20150703）。
evaluatePharma曾預(yù)測(cè)，2020年易普利姆瑪?shù)娜蜾N售額有望達(dá)23.77億美元。BMS年報(bào)顯示，2015年易普利姆瑪全球銷售額為11.26億美元，同比降低13.08%。
易普利姆瑪2015年全球銷售額呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，主要受細(xì)胞凋亡蛋白-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab的強(qiáng)烈競(jìng)爭(zhēng)所致。
2
維莫非尼
（Vemurafenib，PLX4032/RG7204）
約有60%的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤攜帶有BRAF V600蛋白突變體。于2011年8月獲FDA批準(zhǔn)用于治療BRAF V600E基因突變不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的維莫非尼是一種選擇性BRAF V600E蛋白突變抑制劑，通過抑制BRAF，阻斷MAPK信號(hào)通路，抑制致癌基因活性，從而抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖。
維莫非尼具有高選擇性。有研究顯示，維莫非尼僅作用于攜有BRAF V600E基因突變的黑色素瘤，對(duì)無BRAF V600E基因突變的黑色素瘤不產(chǎn)生抑制作用，反而可能通過激活正常BRAF促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。
臨床試驗(yàn)證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，維莫非尼可改善BRAF V600E基因突變型黑色素瘤患者有效率、無進(jìn)展生存期和總生存率。然而，維莫非尼長(zhǎng)期療效并不理想，大部分患者用藥后復(fù)發(fā)，并發(fā)展成耐藥且致死的黑色素瘤。
維莫非尼最常見不良反應(yīng)有角化棘皮瘤和皮膚鱗狀細(xì)胞癌，其它不良反應(yīng)還有皮疹、光敏性增加、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、疲勞以及心跳異常。
羅氏年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2015年維莫非尼全球銷售額為1.97億美元，同比降低41.89%。
早在2012年，羅氏就已向我國提出有關(guān)本品的進(jìn)口注冊(cè)，并已于2013年4月獲臨床批文（試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20130184）。
3
達(dá)拉非尼
（Dabrafenib，GSK2118436）
達(dá)拉非尼是一種BRAF抑制劑。FDA于2013年5月29日批準(zhǔn)達(dá)拉非尼用于治療攜帶BRAF V600E突變的手術(shù)不可切除性的成人黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。隨后，F(xiàn)DA又于2014年1月10日批準(zhǔn)達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合使用治療不可切除的黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
有研究結(jié)果顯示，BAF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖最重要的通路之一，其中信號(hào)蛋白的過度表達(dá)或突變可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。然而，BAF激酶家族ARAF、BEAF和CRAF中，BRAF的突變率最高。發(fā)生突變的BRAF基因超過70%是V600E突變。BRAF基因突變導(dǎo)致BRAF激酶激活，從而刺激黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。達(dá)拉非尼可抑制BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D。
臨床研究顯示，達(dá)拉非尼可降低攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者的疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)惡性黑色素瘤的腦轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出良好的治療效果。
達(dá)拉非尼常見不良反應(yīng)有皮膚角質(zhì)化過度、頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、乳頭瘤、脫發(fā)和手足綜合征等。
該藥尚未在我國上市。但是，早在2014年2月，GSK就已向我國提出有關(guān)的進(jìn)口注冊(cè)，且已于2015年2月獲臨床批文（試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20150821和CTR20150733）。
4
曲美替尼
（Trametinib，GSK1120212）
就在FDA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼用于治療黑色素瘤的同一天，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了GSK的曲美替尼用于治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。曲美替尼不適用于既往接受BRAF抑制劑治療的患者。
曲美替尼是一種促分裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（MEK1）和MEK2激動(dòng)和活性的可逆抑制劑，能夠抑制BRAF V600突變陽性的黑色素瘤細(xì)胞在體內(nèi)和體外的生長(zhǎng)。MEK蛋白是胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK）通路的上游調(diào)節(jié)器，可促進(jìn)細(xì)胞增殖。BRAF V600E突變導(dǎo)致BRAF通路持續(xù)激活（包括MEK1和MEK2）。
臨床試驗(yàn)證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比較，曲美替尼可提高患者的應(yīng)答率和無進(jìn)展生存期。常見不良反應(yīng)有心肌病、皮疹、腹瀉和外周性水腫。
該品尚未在我國上市。據(jù)悉，GSK已于2012年11月獲我國頒發(fā)的臨床批件（試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20150821和CTR20150733）。
諾華財(cái)報(bào)顯示，2015年達(dá)拉非尼和曲美替尼的全球總銷售額為4.17億美元，同比增長(zhǎng)24.85%。
5
Nivolumab
BMS開發(fā)的Nivolumab是一種針對(duì)PD-1受體的全人源免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，通過與PD-1結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2的相互作用，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長(zhǎng)。
臨床試驗(yàn)證實(shí)，Nivolumab的客觀緩解率和1年生存率均優(yōu)于達(dá)卡巴嗪，且3~4級(jí)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。不良反應(yīng)有疲勞、瘙癢和腹瀉。
BMS目前正在中國開展該品用于治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。
BMS年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2015年Nivolumab全球銷售額達(dá)9.42億美元，同比增加18740%。Nivolumab可謂勢(shì)不可擋，已成為BMS的明星產(chǎn)品。
evaluatePharma預(yù)測(cè)，Nivolumab有望于2020年達(dá)到60.33億美元銷售額，成為全球最暢銷的品牌藥之一。
6
Pembrolizumab
默沙東開發(fā)的Pembrolizumab是一種抑制PD-1的人源化IgG-4k單克隆抗體。
試驗(yàn)結(jié)果表明，Pembrolizumab單藥治療黑色素瘤的客觀緩解率達(dá)41%。此外，Pembrolizumab治療黑色素瘤患者的無進(jìn)展生存期和1年總生存率均優(yōu)于易普利姆瑪?？梢?，易普利姆瑪治療無效的患者可使用Pembrolizumab繼續(xù)治療。Pembrolizumab常見不良反應(yīng)有疲勞、紅疹、腹瀉和瘙癢。
