2018年04月03日Martin Pharma是一家總部位于美國(guó)紐約的私人持有的臨床階段制藥公司，專(zhuān)注于將一些已上市藥物進(jìn)行重構(gòu)改變其用途，用于罕見(jiàn)病或臨床上存在治療挑戰(zhàn)的疾病。今年3月15日，Martin公司剛剛完成種子輪融資。近日，該公司宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已授予Livantra治療慢加急性肝衰竭（ACLF）的孤兒藥地位（ODD）。

在美國(guó)，罕見(jiàn)病是指患病人群少于20萬(wàn)的疾病類(lèi)型。開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)病藥物的制藥公司將獲得相關(guān)激勵(lì)措施，包括各種臨床開(kāi)發(fā)激勵(lì)措施，如臨床試驗(yàn)費(fèi)用相關(guān)的稅收抵免、FDA用戶(hù)費(fèi)減免、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中FDA的協(xié)助，以及藥物獲批上市后為期7年的市場(chǎng)獨(dú)占期。

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上、由于肝損傷或引起多臟器功能障礙的系統(tǒng)性因素導(dǎo)致的急性肝功能代償失調(diào)。引起ACLF的誘因有很多，一旦發(fā)生，除了肝臟器官衰竭外，更多的引起其他器官衰竭，而且受累器官越多，死亡率越高。目前，盡管在臨床上進(jìn)行積極的醫(yī)療管理，但ACLF患者在30天內(nèi)和90天內(nèi)的死亡率仍然很高，輕度患者死亡率大約50%，而器官衰竭數(shù)量≥3個(gè)的患者死亡率接近80%。

據(jù)估計(jì)，在美國(guó)，每年有大約4.1萬(wàn)人因ACLF就醫(yī)，每次病情發(fā)作的醫(yī)療費(fèi)用在11.6萬(wàn)-18萬(wàn)美元之間。醫(yī)療管理通常被視為進(jìn)行移植的橋梁，但很多患者不適合移植（例如因年齡，并發(fā)癥等等），而且對(duì)肝臟移植的需求大大超過(guò)供給，大約50%患者在接受肝移植手術(shù)之前死亡，只有大約25%的患者成功進(jìn)行肝移植。

Livantra是一種重構(gòu)（reformulated）版本的曲美他嗪（trimetazidine）。30多年前，曲美他嗪首次獲歐盟批準(zhǔn)作為一種心血管藥物。Martin公司開(kāi)發(fā)Livantra的首個(gè)適應(yīng)癥為ACLF，該公司擁有Livantra治療ACLF方面涵蓋配方、劑量、使用方法的多項(xiàng)美國(guó)專(zhuān)利和國(guó)際專(zhuān)利。Martin公司認(rèn)為，Livantra有望成為一款改變游戲規(guī)則的藥物，該藥可能幫助ACLF患者在不進(jìn)行肝移植的情況下生存，或讓患者生存的足夠久來(lái)等待接受新肝臟的移植。

Livantra的作用機(jī)制：

肝臟在產(chǎn)生能量行使其各種功能的過(guò)程中，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生名為活性氧的有毒分子。這些分子可以損傷一個(gè)已經(jīng)受損的肝臟的單個(gè)肝細(xì)胞，導(dǎo)致它們死亡。

Livantra能夠?qū)⒏闻K中的能量產(chǎn)生由脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟茄趸?，從而減少這些有毒分子的產(chǎn)生。其結(jié)果是，但單個(gè)肝細(xì)胞的損傷較小，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡減少。此外，Livantra被假設(shè)能保存細(xì)胞的能量，從而增加肝細(xì)胞內(nèi)的ATP（細(xì)胞能量）水平。而在ACLF脅迫下，對(duì)于肝細(xì)胞而言能夠保持良好的能量平衡是非常重要的。

目前，Livantra的一種專(zhuān)有液體配方將用于根據(jù)患者個(gè)體化的特征進(jìn)行劑量調(diào)整。

臨床數(shù)據(jù)顯示療效：

在美國(guó)以外地區(qū)開(kāi)展的一項(xiàng)涉及133例ACLF患者的初步研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SOC）相比，曲美他嗪使死亡率顯著降低：在30天內(nèi)，與SOC治療組相比，曲美他嗪治療組存活率顯著提高（81% vs 51%；p=0.015[Kruskal-Wallace檢驗(yàn)]）；在90天內(nèi)，與SOC治療組相比，曲美他嗪治療組存活率顯著提高（64% vs 22%；p≤0.001[Kruskal-Wallace檢驗(yàn)]）。

此外，與這種生存受益相伴隨的是MELD得分（能有效評(píng)價(jià)移植前患者等待供肝期間的死亡率及預(yù)測(cè)患者移植術(shù)后的死亡率）在第30天和第90天的顯著改善以及肝臟執(zhí)行正常肝功能能力的標(biāo)志物（總膽紅素，白蛋白水平，凝血因子）顯著改善。